本报讯 （特约记者施嘉奇）上海交通大学医学院附属新华医院张力教授团队与英国伦敦玛丽女王大学肖庆忠教授团队合作，首次揭示了心肌梗死过程中，Nrf3基因通过抑制Pitx2表达，加剧线粒体活性氧（ROS）生成，导致心肌细胞凋亡和心功能恶化的分子机制。该研究为改善心肌梗死后心脏功能提供了潜在治疗靶点。相关文章近日在国际心血管期刊《循环》上发表。

  心肌梗死患者心脏损伤最显著的特征是氧供和能量供应不足导致的大规模心肌细胞死亡，而心肌细胞死亡程度是短期心脏破裂风险和长期病理性心脏重构的关键因素。心脏损伤过程中会产生大量ROS，其中90%的细胞ROS来源于线粒体。线粒体ROS可直接或间接导致心肌细胞死亡，因此，抑制心脏损伤期间过量的线粒体ROS被认为是减少心肌细胞死亡、改善心肌梗死后心功能的有效策略。

  研究团队通过分析人类心脏单细胞转录组数据及心肌梗死患者组织样本，发现Nrf3在梗死区域的心肌细胞中表达显著升高。进一步的动物实验表明，敲除Nrf3基因可降低心肌梗死急性期死亡率，改善心室重构和心功能。研究发现，Nrf3通过招募hnRNPK/DNMT1复合物，促进Pitx2启动子区域的DNA甲基化，抑制其转录表达，从而增加线粒体ROS生成，加剧心肌细胞凋亡。该研究还利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞模型，验证了Nrf3在氧化应激条件下的促凋亡作用。

  该研究首次阐明Nrf3—Pitx2通路在心肌损伤中的关键作用，揭示了靶向该通路改善心梗预后的潜力。通过抑制Nrf3活性或增强Pitx2表达，有望减少心肌细胞死亡、改善心脏功能，为开发新型治疗策略提供了重要理论依据。